Nel 1538 Francesco lascia Bologna e parte per Roma, a piedi, febbricitante e in povertà. Si unisce ai suoi confratelli e insieme decidono di dar vita a un nuovo Istituto, legandosi con i tre voti di povertà, castità e ubbidienza. Poi eleggono il superiore, votando unanimemente per Ignazio.

Nell’abbozzo delle loro decisioni (o "Formula dell’Istituto") veniva introdotta una novità: I Professi aggiungevano ai tre voti soliti un quarto voto di ubbidienza al Papa. Ci si obbligava a ubbidire senza scuse e tergiversazioni "sia che ci mandino tra i Turchi sia tra quelli che dimorano nelle regioni chiamate le Indie, oppure tra gli eretici e gli scismatici di ogni condizione, o altrove". E a Francesco Saverio si presenta subito l’occasione di mettere in atto il quarto voto.

Il Re del Portogallo, Giovanni III, tramite il suo ambasciatore Don Pedro Mascarenhas, aveva chiesto al Papa e a Ignazio qualche missionario per le Indie Orientali, e si era convenuto che sarebbero partiti i Padri Rodriguez e un altro compagno di nome Bobadilla, che allora si trovava a Napoli. Quest’ultimo arriva a Roma febbricitante, per cui non gli è possibile partire subito per il Portogallo con l’ambasciatore. Ignazio allora chiama Francesco Saverio e gli fa presente il desiderio del Papa. Risposta di Saverio: "Pues, sus, hème aqui" (Bene, eccomi qui).

Il 15 marzo del 1540 parte con l’Ambasciatore, salutando per l’ultima volta il suo Padre Ignazio, che non avrebbe visto mai più. Nel viaggio, a Bologna, Francesco riceve una lettera di Ignazio e così risponde: "Nostro Signore sa con quanta gioia e con quale conforto l’ho letta. In questo mondo, penso, non ci incontreremo più, se non per lettera; ma nell’altro ci rivedremo faccia a faccia, con profonde effusioni di amicizia".

Immagine di S.Francesco Saverio appartenuta a S.Teresa di Lisieux

Il viaggio per Lisbona dura tre mesi. Qui il Saverio incontra il compagno P.Rodriguez e ambedue, in attesa di partire, lavorano apostolicamente in città. Il Re, notando il bene che essi operano, chiede al Papa e ad Ignazio di trattenere a Lisbona i due Padri e di sostituirli con altri. Si addiviene a un compromesso e chi parte per le Indie è solo Francesco Saverio, al quale da Roma giunge il breve papale, che lo nomina "Legato pontificio". Il 7 aprile del 1541 la flotta salpa da Lisbona per le Indie e lo stesso giorno Francesco ricorda il suo 35° compleanno.

A quei tempi intraprendere un viaggio così lungo per mare voleva dire affrontare pericoli e malattie, soffrire fame e sete, freddo e caldo, sfidare tempeste e improvvise "bonacce" che immobilizzavano le navi anche a lungo. Dopo dieci mesi le navi giungono a Mozambico, dove sostano per sei mesi e dove lo zelo de Saverio non conosce soste. Il medico di bordo, Dott. Cosimo Sarajva, così deporrà all’inizio del processo di canonizzazione: "Si occupava personalmente di tutti gli infelici, li curava e ascoltava le loro confessioni. Non si concedeva riposo alcuno. E faceva tutto quanto con grande gioia: ciascuno di noi lo considerava un santo; e questa è pure la mia opinione".

Ripreso il viaggio, finalmente, dopo un anno e due mesi, il 6 maggio del 1542, Francesco sbarca a Goa, capitale dell’impero delle Indie Orientali.

Goa era una città ricca di splendidi monumenti, tra cui una bellissima cattedrale, e da qui i Portoghesi dominavano un immenso impero coloniale, che si estendeva dalle Americhe alle Indie Orientali. Era il territorio che si apriva all’apostolato del nuovo Legato Pontificio.

Vescovo della diocesi era Mons. Giovanni Albuquerque, francescano, uomo di grande pietà e zelo apostolico. Francesco Saverio gli si presenta, munito delle sue prerogative di inviato del Papa e del Re di Portogallo, ma – come scrive il gesuita P.Texeira – "si rimetteva nelle mani di sua Eccellenza e nulla avrebbe fatto senza la sua approvazione… Non intendeva utilizzare le sue facoltà, senza prima accordarsi col Vescovo. Questi, uomo molto pio, vedendo tanta umiltà e obbedienza, lo abbracciò con grande amore, dicendogli… di utilizzare tutti i poteri, secondo le intenzioni di Sua Santità".

Francesco rifiuta cortesemente l'alloggio offertogli nell’episcopato e si ritira presso l’ospedale per soccorrere più agevolmente gli ammalati. Gira per le strade e le piazze con un campanello, raduna i fedeli, li conduce in chiesa e qui predica e li istruisce. Trascorre le domeniche con i lebbrosi, visita i carcerati e i poveri e si prodiga per l’erezione di un collegio per l’educazione della gioventù e la formazione dei cristiani. E’ il collegio di Santa Fede, di cui scrive al suo Padre Ignazio: "Di tutte le iniziative, è la più necessaria, ed ogni giorno di più si rivela indispensabile… Da questa casa usciranno uomini che, piacendo a Dio, accresceranno il numero dei cristiani".

Dopo cinque mesi di permanenza a Goa, Francesco parte per Capo Comorin, la terra dei pescatori di perle. Prima di lui alcuni sacerdoti vi avevano portato il cristianesimo e avevano battezzato circa 20.000 pescatori, ma di cristianesimo questi avevano solo il battesimo. Erano poverissimi, sparsi in numerosi villaggi e conducevano una vita di stenti.

Il Saverio vi ritorna altre tredici volte: visita tutti i villaggi, raduna i bambini, i giovani e gli adulti per istruirli, visita e cura i malati, aiuta i più poveri, edifica cappelle e amministra i sacramenti. Scrive al Padre Ignazio: "Quando sbarcai in questi luoghi, battezzai tutti i fanciulli che ancora non erano stati battezzati, e quindi un gran numero di ragazzi, che non sapevano neppure distinguere la destra dalla sinistra… Mi assediava una folla di giovani, tanto che non riuscivo più a trovare il tempo per dire l’Ufficio, né per mangiare, né per dormire; chiedevano insistentemente che insegnassi loro nuove preghiere. Cominciai a capire che a loro appartiene il regno dei cieli". E ancora scrive: "Battezzai i principali abitanti del luogo con le loro famiglie, poi il resto del popolo, giovani e vecchi. Poi continuai il viaggio verso Tuticorin, dove fui ricevuto, con i compagni, con molta carità".

Lavora in quelle terre per due anni, dove con l’aiuto di alcuni interpreti si sforza di apprendere la lingua, traduce preghiere, visita le comunità cercando di allontanarle dall’idolatria, ha particolare cura degli ammalati. Le conversioni operate, con l’aiuto dei catechisti, sono innumerevoli, e sappiamo che in un solo mese converte e battezza circa 10.000 persone. I biografi parlano anche di prodigi ottenuti con le sue preghiere: migliaia di guarigioni e persino il ritorno in vita di alcuni defunti.

E’ difficile seguire Francesco nelle sue peregrinazioni, spinto sempre dal desiderio di aiutare tutti e di convertirli. Va tra i cristiani della Pescheria, puniti dai pirati di Tutocorin per la loro conversione al cattolicesimo, affronta viaggi impossibili soprattutto per le tempeste, rischia naufragi, cammina giorni interi a piedi, prega sulla tomba di S. Tommaso a San Tomé. Qui matura il proposito di andare a Malacca, città commerciale nell’arcipelago della Malesia e vi giunge dopo un fortunoso viaggio di circa un mese.

Egli stesso scrive che la piccola nave "continuamente rischiava di andare in fondo al mare. Se avessimo urtato una roccia, l’imbarcazione sarebbe andata in pezzi; se, anche in un sol punto la profondità fosse diminuita, ci saremmo incagliati". A Malacca rimane tre mesi, lavorando indefessamente, e nei primi giorni del 1545 s’imbarca per Amboina, costeggia l’Indocina e l’isola di Giava e dopo un mese e mezzo di navigazione giunge a destinazione. Visita i sette villaggi di cristiani e battezza i bambini che non avevano ancora ricevuto il battesimo.

Da Amboina scrive lettere stupende, piene di ardore e di zelo apostolico e manifesta l’idea di partire per la costa del Moro, lontana 130 leghe e abitata dai cacciatori di teste. "L’isola del Moro – scrive – è un luogo molto pericoloso, poiché gli indigeni sono malvagi e mettono diversi veleni nel cibo e nelle bevande. Per questa ragione coloro che avrebbero dovuto vegliare su questi cristiani abbandonati hanno smesso di farlo". Anche qui il suo zelo è straordinario, e dopo tre mesi riparte per visitare i luoghi dov’era stato prima, per risvegliare la fede e incoraggiare i cristiani.